Günlük yaşamımızda etkisi altında kaldığımız başlıca birkaç ritim vardır. Bunlar ultradiyen, sirkadiyen, infradiyen ve sirkannual ritimlerdir. Günde birden fazla döngüsü olan ritimler ultradiyen ritimler; yaklaşık bir yılda tekrarlayan ritimler sirkannual ritimler; bir günden fazla süren, örneğin; haftalar ya da aylar süren ritimler de infradiyen ritimler adını alır.  Sirkadiyen ritimler yakşalık 1 gün süren ritimlerdir. (Latince: circa=yaklaşık, dies=gün kelimelrinden oluşmaktadır.) Bu ritim biyolojik saat olarak da adlandırılır ve uyku-uyanıklık düzeninin ayarlanmasındaki en temel belirleyicidir. Aynı zamanda organizmanın çevreye uyum sağlamasına yardımcı olur.

Sirkadiyen ritmin kontrolü beynimizdeki anterior hipotalamusta bulunan suprakiazmatik çekirdek (SCN) tarafından sağlanmaktadır. Bu iki küçük nükleusun her biri yaklaşık 8.000 hücre içermektedir. Optik kiyazmanın üstünde 3. ventrikülün her iki yanında lokalizedir.Vücüt ısısı, uyku-uyanıklık döngüsü ve bazı hormonların (büyüme hormonu, kortizol ve melatonin) salgılanmasını bu çekirdek adeta bir orkestra şefi gibi kontrol eder. Faliyet sırasında  asetilkolin, glutamat ve seratonin gibi başlıca nörotransmitterler rol oynar.Işık, en önemli ritim düzenleyicidir. Retinaya ışık geldiği zaman “retinohipotalamik yol” adı verilen bir sinir demeti üzerinden SCN aktive olur. Işık uyarısı, karmaşık nöral ağlar ile superior servikal ganglion üzerinden pineal beze aktarılır ve ışığın etkisi ile melatonin sentezi baskılanır Bu yolaklar uyarılarak canlının vücut ritimlerinin düzenlemesini sağlanır. Sirkadiyen ritimler hücre döngüsü proteinlerini, büyüme faktörlerini, pıhtılaşma faktörlerini, immün fonksiyonları ve birçok genin ekspresyonunu düzenlemektedir. Doku büyümesi, kan basıncının kontrolü, kalp atımı ve kan şekerinin düzenlenmesi gibi önemli fizyolojik işlemler ile doku homeostazında kritik rolü olan hücresel yolaklarda önemli yere sahiptir.

Dış uyaranlardan bağımsız 24,7-25,2 saat periyodunda salınım gösteren sirkadiyen ritimler çevresel değişimlere karşı organizmanın bir yanıtından çok endojen olarak oluşturulan ritimlerdir. Çevresel uyarılar olmadığında veya canlı zıt özellikli çevresel koşullarda bırakıldığında da hala devam etmektedir.Buna verilebilecek en güzel örnek daha önceden yapılmış bir çalışmadır.

Yandaki grafik bahsedilen çalışmaya aittir. Bu çalışmada normal ritme sahip bir grup kişi zamanı bilemeyecekleri izole bir ortama yerleştirilmiştir. Bu süreçte güneş ışığı gibi dış uyaranlardan uzak kalan kişilerde 10. günün sonunda doğal ritimlerinden sapmalar başlamış ve 25. günün sonunda kişilerin yeni bir endojenik biyolojik ritim oluşturmaya başladığı gözlemlenmiştir.(4),(5)

Sirkadiyen Saat Genleri

Sirkadiyen saat ile ilgili mekanizmalar hücre döngüsü, DNA hasarına cevap ve tümör baskılanması açısından son derece önemlidir. Moleküler ritimler transkripsiyon sonrası düzenleme, transkripsiyon sonrası değişiklikler, kromatin yeniden düzenlenmesi, hücre içi yerleşim ve saat proteinleri yoluyla hassas bir şekilde düzenlenir.

 Sirkadiyen ritmin arkasındaki temel moleküler mekanizmalar da saat genlerinden meydana gelir. Bu genler iki transkripsiyon faktöründen (CLOCK ve BMAL1) ve bunların hedefleri olan Period (Per 1, 2, ve 3), Cryptochrome (Cry 1 ve Cry 2) genlerinden oluşur.

CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) bir histon asetil transferaz olup BMAL 1 (brain and muscle arly hydrocarbon receptor nuclear antigen 1) ile heterodimerize olduğunda aktive olur. Böylece Per 1, 2, 3 ve Cry 1, Cry 2 gibi diğer saat genlerinin transkripsiyonu sağlanır. PER ve CRY proteinleri sitoplazmada sentezlenir ve çekirdeğe girmeden önce birleşirler. Burada CLOCK/BMAL1 aktivitesini inhibe eder ve böylece kendi ekspresyonlarını inhibe etmiş olurlar (negatif feedback) Aynı zamanda PER proteinleri BMAL1’in transkripsiyonunu ilerletmek için pozitif yönde hareket ederler. BMAL1, CLOCK-BMAL1 heterodimerizasyonunu sağlayarak döngünün yeniden başlamasını sağlar.(3)

NOBEL Yolunda

Yukarıda bahsettiğimiz döngü insan biyolojik saatini kontrol eden mekanizmanın sadece çok kısa bir özeti. 1980’lerin başlarında, Branteis Üniversitesi’ndeki Jeffery C. Hall ve Michael Rosbash ve Rockefeller Üniversitesi’nden Michael Youngbir araya gelip yapılan ortak çalışmalar sonucunda  “transkripsiyonel translasyonel geri besleme döngüsü” (transcriptional translational feedback loop (TTFL) model) ortaya koyarak2017 yılında Tıp alanında Nobel Ödülünün sahibi oldular. (1)

Ayrıca 2015 Nobel Kimya ödülü sahibi Prof. Dr. Aziz Sancar ve ekibi birliktesirkadiyen ritimle DNA onarımı ilişkisini ve bunun kanser tedavisini nasıl etkileyebileceğini açıkladı. Çalışmalarda bahsedildiği üzere bazı saatlerinde DNA onarımı çok yavaş iken bazı saatlerde ise çok hızlı olmaktadır.DNA tamir hızının en düşük olduğu zaman diliminde gerekli tedaviyi uygulamak hem doz bakımından avantaj sağlar hem de ilaçtan daha fazla faydalanmamıza yardımcı olur. Yapılacak tedaviyi sirkadiyen ritme göre uyarlayarak daha etkin sonuçlar elde edebileceği fikri öne sürülmüştür. Tedavinin sirkadiyen ritme göre ayarlanmasına  kronoterapi denmektedir.

Sonuç olarak sirkadiyen ritim hakkında yapılan çalışmalar devam etmektedir. Sinir bilimde yapılacak araştırmalarda sirkadiyen ritim popülerliğini korumaya uzun bir süre devam edeceğe ve gün geçtikçe kliniğe daha fazla yansıtılarak hastalıklara yeni bir bakışı getirece benziyor. (6)

KAYNAKÇA;

1)Huang RC, The discoveries of molecular mechanisms for the circadian rhythm: The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine,Biomed J. 2018 Feb;41(1):5-8. doi: 10.1016/j.bj.2018.02.003. Epub 2018 Mar 29.

2)Akıncı E, Orhan FÖ. Sirkadiyen Ritim Uyku Bozuklukları, Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar-Current Approaches in Psychiatry 2016; 8(2):178-189 doi: 10.18863/pgy.81775

3)Özbayer C, Değirmenci i. Sirkadien saat Hücre Döngüsü ve kanser, Dicle Tıp Dergisi /  2011; 38 (4): 514-518 doi: 10.5798/diclemedj.0921.2011.04.0080

4)Öztura İ, Uyku fizyılojisi ders slaytı, Dokuz Eylül Üniversitesi Nöoroloji anabilim dalı, Nörofizyoloji bilim dalı http://78.189.53.61/-/uyku/11uykusunu/7_i_oztura2.pdf

5) Lippincot williams&wilkins, wolters kluver healths; neuroscience: exploring the brain, 3e; chapter 19:brain rhytms and sleep, 2007. https://slideplayer.com/slide/5685905/                               

6)Özdoğan M. Aziz Sancar ve ekinin en dikkat çekici buluşlarından biri sirkadiyen ritim kansr ve kemoterapi, www.drozdogan.com
7)Uludağ D. Biyolojik Ritim: Vücudumuzun Orkestra Şefi, https://sinirbilim.org/tag/sirkadiyen-ritim/

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir