Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu ilk olarak 1886 yılında Jonathan Hutchinson tarafından saptanmıştır.1 1904 yılında Hastings Gilford tarafından benzer klinik özelliklere sahip ikinci bir vaka bildirilmiş ve ‘progeria’ olarak tanımlanmıştır. Daha sonra bu tip vakalar her iki araştırmacının isimlerini taşıyan Hutchinson– Gilford Progeria Sendromu (HGPS) olarak tanımlanmıştır. Erken yaşlanma hastalığı olarak nitelendirilen HGPS dört milyonda bir görülen, cinsiyet ayrımı olmaksızın erkeklerde kadınlara oranla 1,5 kat daha fazla görülen bir hastalıktır.

HGP sendromuna sahip hastaların ortalama yaşam ömürleri 13 yıl olup 7 ile 27 yıl arasında değişen yaş ömürleri olduğu bildirilmiştir.Hastalar genellikle cinsel olgunluk ve üreme yaşına gelmediği için şimdiye dek anne babadan çocuğa geçiş tanımlanmamıştır. HGP sendromunda kalıtımın otozomal resesif olduğu genel kabul görmesine rağmen sporadik olgularda bildirilmiştir. Sporadik olguların görülmüş olması otozomal dominant kalıtımı da düşündürmektedir.Hastalarda mutasyonlar da saptanmıştır.Nedenleri arasında üzerinde en çok durulan kalıtım biçimi, ilerlemiş anne baba yaşına bağlı mutasyonlar olup Lamin A genindeki nokta mutasyonu HGPS’da tanımlanmıştır. ( progerin olarak adlandırılan dominant-negatif bir mutant proteinin ekspresyonunu tetikleyen bir heterozigoz de novo LMNA c.1824C> T mutasyonu taşır. )

 BELİRTİLERİ ve BULGULARI

  • Boy ve ağırlıkta kötü gelişme
  • Vücut yağ kaybı
  • Yaşlanmış veya yıpranmış cilt
  • Çıkıntılı gözler
  • ince dudaklar
  • Sert eklemler
  • Ortalama yükseklik ve ağırlıktan daha düşük olan büyümenin yavaşlaması
  • Dar yüz, küçük alt çene, ince dudaklar ve gagalı burun
  • Yüz büyük oranda orantısız
  • Önemli gözler ve göz kapaklarının eksik kapatılması
  • Saç dökülmesi, kirpikler ve kaşlar dahil
  • İnceltici, sivilceli, kırışmış cilt
  • Görünür damarlar
  • Yüksek tonlu ses

PROGNOZU

Kademe kademe gidecek olursak, ilk belirtiler doğumdan sonra yaklaşık 5 ay içinde ortaya çıkmaya başlar. Bu belirtiler gelişme eksikliği ve yerel skleroderma benzeri deri dökülmesidir. 18-24. ay arasında ise bunlara ek belirtiler ortaya çıkmaya başlar. Bütün vücutta kıllar dökülmeye, yüzde yukarıda belirttiğimiz ayırt edici özellikler görülmeye başlar. İlerleyen zamanlarda, arteroskleroz (bir çeşit damar sertleşmesi durumu), böbrek yetmezliği, görme kaybı, saç dökülmesi ve dolaşım sistemi sorunları gibi ciddi düzeyde belirtiler görülmeye başlar. Bu sorunlar bireyin yaşı arttıkça daha da kötüleşir.

Prelamin A denen yapısal bir LMNA geni vardır. Normal şartlarda farnezil grubu prelamin A’ya hücre çekirdeğine geçici olarak tutunmasına izin verir. Protein yerleştikten sonra farnezil grubu ortadan kalkar. Farnezil grubu yokluğunda prelamin A, lamin A’ya dönüşür. Lamin A, lamin B ve lamin C ile çekirdeğin yapısını destekler. Fakat LMNA geninde meydana gelen bir noktasal mutasyon sonucu LMNA

 geni transkripsiyonu çok erken sonlanır. Bu erken sonlanma anormal derece kısa mRNA oluşmasına sebep olur. Bu kısa mRNA, farnezil grubunu ortadan kaldıramayan prelamin A sentezler. Farnezil grubun varlığında prelamin A lamin A’ya dönüşemez ve çekirdekte yapışık kalır. Lamina A olmazsa da çekirdeğe yeterli yapısal destek sağlanamaz. Yapısal destekten yoksun olan çekirdek ise hücrenin bölünmesine engel olur.

TEDAVİ

İlk adımda büyüme hormonu verilmesiyle ve takviye gıdalarla hastalık tedavi edilmeye çalışılmış ancak hastalara herhangi bir faydası olduğu saptanamamıştır. Yıllar süren tedavi arayışları sonucunda kanser tedavisinde kullanılan bir ilaç olan Lonafarnib baş ağrısı, inme, geçici iskemik atak sıklığını ve yaygınlığını azaltmıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda yaşam ömrünü 1.6 yıl uzattığı görülmüştür. Hastalığın günümüzde kesin bir tedavisi olmamakla beraber gen terapisi yöntemleriyle hastalık üzerine çalışmalar sürmektedir.

Hastalığın görülme sıklığı oldukça düşük olduğu için üzerinde yeterince çalışmalar yapmak zor durumdadır. Buna yönelik fareler üzerinden yapılan deneyler ile belli tedavi ve hastalığın prognozu öğrenilmeye çalışılmıştır.Fareler ve insanlar arasındaki boşluğu  domuz modellerini kullanarak köprü haline getirilmiştir.

İnsan iPSC türevli Düz Kas Hücreleri Kullanarak Hutchinson-Gilford Progeria Sendromunun Tasarlanmış Kan Damar Modeli

 Progerin proteini öncelikle vasküler düz kas hücreleri (SMC’ler)  dahil olmak üzere mezenkimal soy hücrelerini etkiler . Halen HGPS için tam bir tedavi mevcut değildir. HGPS hastalarının damar sisteminde aşırı kalsifikasyon, lipit birikimi, damar duvarı kalınlaşması ve vasküler düz kas hücreleri (SMC)  arızası  bağlı fibrozis görülür. Bunlara bağlı olarak  HGPS hastalarının birincil ölüm nedeni kardiovasküler hastalıklardır. Bu ihtiyacı gidermek için, bir HGPS hastasından indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) ile geliştirilmiş vasküler düz kas hücreleri (SMC) kullanarak bir arteriyol ölçekli dokuya sahip kan damarı (TEBV) kopyalayan, fonksiyonel üç boyutlu bir  modeli üretilmiştir.iPSC’ler ayrıca bir hastalık fenotipi sonrası farklılaşma sürdürme yeteneklerinden dolayı hastaya özel hastalık modelleri oluşturma kabiliyetini de sağlar. 

* Sağlıklı ve HGPS hastalarından iPSC’den türetilmiş SMC      TEBV’leri üretme prosedürünün şematik diyagramı *

A ) Sağlıklı (genç veya yaşlı) veya HGPS bireylerden

B ) gelen bir fibroblast biyopsisi, indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) kültürlerine dönüştürülür.

C ) iPSC’ler daha sonra indüklenmiş düz kas hücrelerine (iSMC’ler) ayrılır .

D ) iSMC’ler daha sonra iSMC TEBV’leri oluşturmak için lümen yüzeyindeki ayrı, sağlıklı bir donörden insan kordon kanı kaynaklı endotel hücreleri ile tohumlanan yoğun bir kolajen jel yapısına dahil edilir .

E ) ISMC TEBV sonra bir akış döngüsünün içine dahil edilerek olgunlaşması ve fonksiyonel karakterizasyonunu oluşturmak için belli bir süre beklenir.

F ) HGPS iSMC TEBV’lerin, perfüzyon koşulları altında özel perfüzyon odalarındaki fotografik görüntüleri.

               KAYNAKÇA

https://www.nature.com/articles/s41598-017-08632-4/figures/1

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(10)00697-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1934590910006971%3Fshowall%3Dtrue

https://evrimagaci.org/erken-yaslanma-progeria-1218

https://www.onebilgio.com/progeria-hizli-yaslanma-sendromu-nedir

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30911407

http://www.journalagent.com/eudfd/pdfs/EUDFD_32_1_45_49.pdf                                  

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir